Un exemple d'opiacés : la morphine
I/ Présentation
La morphine est une substance exogène dérivée de l'opium et extraite du pavot. Elle fait partie de la famille des opiacés. Elle est connue pour ses propriétés analgésiques et narcotiques (qui engourdit la sensibilité, calme et endort). La morphine est un alcaloïde ( groupe de composés azotés et faiblement basiques issus principalement des végétaux. Ils présentent une structure relativement simple et ont différents effets physiologiques sur l'organisme humain). Sa formule chimique est : C17H19NO3. On obtient la formule topologique suivante :
La morphine possède plusieurs caractéristiques moléculaires :
Tout d'abord, deux alcools caractérisés par les groupements OH sont attachés au squelette carboné. Ensuite six atomes de carbone reliés entre eux forment un cycle à six membres, avec trois doubles liaisons, appelé aromatique. De plus, un pont oxyde, défini par la présence d'un carbonyle, est relié à deux oxygènes. Enfin l'azote attaché au carbone caractérise une fonction amine. |
Son apparence entre 3D :
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II/ L'action de la morphine
Au niveau de la synapse, le neurone post synaptique émet le plus souvent un message nerveux différent du message pré-synaptique qui l'a atteint. Nous allons voir que la morphine peut moduler cette transmission synaptique, c'est à dire atténuer ou amplifier le message nerveux.
A. le rôle des différentes substances mises en jeu
1) La morphine endogène ou l'enképhaline
C'est une substance qui se fixe sur des récepteurs de la membrane des neurones nociceptifs post-synaptique. Ces récepteurs sont appelés les récepteurs opioïdes. Son rôle est de contrôler la douleur. Outre la capacité de pouvoir fixer les enképhalines, ces récepteurs fixent aussi des substances exogènes telles que la morphine. Chimiquement, ces substances sont des peptides (chaînes d'acides aminés) synthétisés par les cellules nerveuses de l'organisme. On retrouve une analogie de structure entre les enképhalines et la morphine qui explique que les opiacée se fixent sur les mêmes récepteurs que les enképhalines.
2) les récepteurs opioïdes
Ce sont les récepteurs sur lesquels sont capables de se fixer la morphine endogène et exogène. Ils sont localisés dans les sites d'action de la morphine.
Il existe trois classes de ces récepteurs :
- mu ( µ )
- delta ( d )
- kappa ( ? )
Ces trois récepteurs n'ont pas exactement la même fonction :
 mu : ils ont un plus grand nombre d'action sur l'organisme : l'analgésie, l'euphorie, la sédation( apaisement d'une douleur physique ou morale, d'un état anxieux ), le myosis (rétrécissement de la rétine), la dépression respiratoire(diminution du rythme et de l'amplitude de la respiration) et baisse de la motilité intestinale. Dans la moelle épinière, 70 % des récepteurs opioïdes sont des récepteurs mu.
Par exemple, en se fixant sur les récepteurs mu, la morphine lève l'inhibition par GABA de la libération de dopamine. Le taux de dopamine augmente provoquant ainsi la sensation de plaisir : c'est l'euphorie.
La morphine a une forte affinité avec les récepteurs mu.
delta : ils ont une action analgésique moins puissante que les agonistes mu. Cependant, les effets secondaires sont moins importants : le plus grave est la dépression respiratoire. La morphine possède une affinité plus faible avec les récepteurs delta qu'avec les récepteurs mu. Les delta sont moins nombreux que les mu : ils représentent seulement 20 % des récepteurs opioïdes.
Les agonistes de mu et delta diminuent tous les deux la libération de la substance P.
kappa : les principaux effets de l'activation de ce récepteur sont : l'analgésie, la dysphorie (état se caractérisant par une instabilité de l'humeur accompagnée d'anxiété, parfois de malaise et même de réactions coléreuses ), la sédation, le myosis, et l'effet anorexigène (qui provoque l'anorexie).
Ils ne possèdent pas une très forte affinité avec la morphine : ce sont principalement les dérivés de la morphine qui activent ce récepteur.
Dans la moelle épinière, ils représentent 10 % des récepteurs opioïdes.
3) La substance P
C'est un neurotransmetteur qui intervient dans la perception de la douleur. Ce peptide est synthétisé par les fibres C au niveau des corps cellulaires des ganglions rachidiens. La substance P participe au niveau du système nerveux central à la transmission douloureuse. La fixation de la substance P sur des récepteurs spécifiques provoque la transmission du message nociceptif jusqu'au cerveau. Plus l'excitation des neurones post-synaptiques par la substance P est importante, plus la fréquence des potentiels d'action est importante, plus le sujet ressentira une douleur intense.
La morphine, lorsqu'elle se lie aux récepteurs mu, bloque la libération de la substance P au niveau des synapses et stoppe ainsi la propagation du message nociceptif.
4) Sérotonine
Lors de l'influx nerveux, la sérotonine se libère et se fixe sur les neurones à enképhalines, entraînant leur libération. Lorsque les enképhalines sont libérées, elles se fixent sur les récepteurs opioïdes situés sur les neurones à la substance P. Cela provoque l'inhibition de cette substance et bloque la transmission de la douleur. La morphine n'agit pas directement au niveau de la sérotonine.
5) Les fibres A-delta et C
Déclenché par une stimulation, le message douloureux est transmis jusqu'au cerveau par des fibres afférentes : les fibres A-delta et C qui ne sont pas identiques :
- Les fibres A-delta ont un assez gros calibre et sont entourées d'une gaine de myéline. Les informations sont transmises rapidement. La fibre A-delta est responsable des douleurs vives, localisées et brèves. Elles répondent à des stimulations mécaniques (piqûres,
pincement…) et thermiques.
- Les fibres C sont très fines et conduisent le message douloureux beaucoup plus lentement qu les fibres A-delta. Les fibres C sont responsables des douleurs chroniques, persistantes. Elles répondent à des stimulations nociceptives thermiques, mécaniques et chimiques (elles peuvent être stimulées par un neurotransmetteur).
6) GABA
C'est un messager chimique très répandu dans le cerveau. Il a pour fonction de diminuer l'activité nerveuse des neurones sur lequel il se fixe. Il sert à contrôler l'anxiété et la peur.
La morphine agit sur les récepteurs des neurones à GABA. Elle inhibe la sécrétion de GABA et, par là, lève l'inhibition du neurone à GABA sur le neurone à dopamine. De ce fait, le taux de dopamine augmente.
7) La dopamine
La dopamine informe le cerveau d'une possible récompense dans un environnement donné. Elle est libérée quand il y a une sensation de plaisir. La morphine augmente artificiellement la quantité de dopamine dans les circuits de récompense et provoque une sensation de plaisir, effet recherché par les toxicomanes.
La substance P, la sérotonine et les fibres nerveuses A-delta et C interviennent dans la transmission de la douleur alors que la dopamine et GABA interviennent au niveau du système de récompense.
B. Les sites d'action de la morphine
La localisation des récepteurs aux opiacés permet de distinguer certains sites d'action de la morphine.
1) Action spinale
C'est l'action de la morphine au niveau de la moelle épinière : elle déprime immédiatement la transmission des messages nociceptifs au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière.
L'effet spinal de la morphine s'exprime d'abord par l'activation des récepteurs mu, qui conduit à la diminution de la libération des neurotransmetteurs (Substance P). Cela est dû à l'ouverture des canaux calciques, situés sur la membrane des neurones, qui contiennent des ions calcium en mouvement. Ces ions calcium sont liés à la transmission du message nerveux. Au niveau post synaptique, l'activation des récepteurs diminue le taux d'AMP cyclique ( = Adénosine-monophosphate : enzyme qui joue un rôle dans le mode d'action de nombreuses hormones et notamment dans celle de l'adrénaline). Cette activation des récepteurs au niveau post-synaptique facilite l'ouverture des canaux potassiques conduisant à une hyperpolarisation ( ce sont des canaux situés à l'intérieur de l'axone et contenant des ions potassium en mouvement ayant un lien avec la transmission de l'influx nerveux.). Les effets constatés par l'activation des récepteurs mu sont identiques lors de la stimulation des récepteurs delta. Cependant les récepteurs kappa ne conduisent pas aux mêmes effets. Ces différences entre les trois récepteurs se traduisent par une différenciation de l'efficacité au niveau de la moelle épinière. Les agonistes (molécule dont la liaison à un récepteur produit un effet) des récepteurs mu et delta sont plus efficaces sur des tests de douleur aiguë ou chronique que les agonistes des récepteurs kappa. Ces derniers, contrairement aux agonistes des récepteurs mu et delta ne diminuent pas la libération de la substance P.
2) Action supraspinale
La présence de récepteurs opioïdes dans la structure supraspinale montre que la morphine peut y exercer un effet antalgique. Au niveau supraspinale, la morphine agit en bloquant l'action des CIDN (Contrôles Inhibiteurs Diffus déclenchés par des stimulations Nociceptives ).
Le rôle des CIDN est de contrôler le passage des messages, de repérer ceux à caractère nociceptifs et de leur attribuer un caractère prioritaire sur tous les autres messages allant au cerveau. L'objectif des CIDN est de faire ressortir le signal nociceptif par rapport aux activités somesthésiques (sensation du toucher). Pour cela, les CIDN issus des structures supraspsinales vont inhiber les activités somesthésiques, augmentant ainsi le contraste entre message nociceptif et activité somesthésique. La détection du message nociceptif sera améliorée.
Les CIDN sont très sensibles à la morphine ; une très faible dose peut bloquer leurs effets. La morphine va diminuer le contraste entre activité somesthésique et signal nociceptif. L'extraction de l'information nociceptive sera plus difficile ce qui parallèlement va réduire la sensation de douleur. Plus les doses de morphine augmenteront, plus ce phénomène sera important donc, la sensation de douleur va diminuer.
L'inhibition des CIDN par la morphine va donc diminuer le caractère prioritaire des messages nociceptifs et réduire la sensation à la douleur.
3) Action périphérique
L'existence de récepteurs opiacés sur les terminaisons des afférents a été prouvée. Ces récepteurs sont présents sur les terminaisons des fibres C (fibre qui permet la transmission du message douloureux jusqu'à la moelle épinière)et leur occupation par des agonistes peut bloquer la libération de la substance P.
Lorsque le sujet ne souffre pas, la morphine administrée localement ne modifie pas le seuil de perception de la douleur. L'action de la morphine apparaît uniquement dans le cas où la douleur est augmentée par une inflammation : elle réduit alors l'intensité du message nerveux afférent.
Cependant, le mécanisme précis de cette action de la morphine n'est pas totalement connu.
4) Action au niveau du cerveau
La présence de récepteurs aux opiacés a également été décelée dans certaines régions du cerveau comme par exemple le système limbique (Partie du cerveau responsable des émotions, sensations de plaisir…). Dans des conditions physiologiques normales, l'activité des neurones à dopamine des circuits de récompense est freinée par des neurones inhibiteurs : la libération de dopamine est donc réduite. Ces neurones inhibiteurs portent sur leur membrane des récepteurs opioïdes spécifiques aux enképhalines (petits peptides produits par certains neurones et qui interviennent dans le contrôle de la douleur.). Une libération d'enképhaline modère l'activité de ces neurones inhibiteurs. L'inhibition exercée sur les neurones à dopamine sera au moins partiellement enlevée et la libération de dopamine augmentera. Une sensation agréable, ou d'euphorie, est alors perçue par le sujet, la dopamine étant un neurotransmetteur dont la sécrétion provoque une sensation d'euphorie.
La morphine mime en l'exagérant l'action des enképhalines. En effet, une partie de la molécule de morphine est semblable à celle de l'enképhaline. C'est cette partie qui se fixera sur les récepteurs opioïdes, simulant ainsi l'action de l'enképhaline. La morphine exerce donc une action plus puissante. L'inhibition de l'activité des neurones inhibiteurs sera plus importante. Par conséquent, la libération de dopamine sera moins modérée ce qui provoquera une sensation de plaisir supérieure à celle des enképhalines.
Localisation des récepteurs opioïdes
C. L'action inhibitrice de la morphine
La morphine agit au niveau des récepteurs opioïdes. La morphine étant une substance exogène, il est donc obligatoire qu'elle mime les effets d'une substance endogène : les enképhalines.
1) L'action de la morphine dans le contrôle de la douleur
L'action de la morphine dans le contrôle de la douleur s'effectue au niveau de la moelle épinière.
Lorsque le stimulus dépasse le seuil de perception, il y a la formation d'un message douloureux. La transmission de ce message jusqu'au centre nerveux se fait par le moyen de fibres nerveuses : les fibres A-delta et C. Le choix de la fibre se fait en fonction du type de la stimulation et de la nature de la douleur. Si la douleur est persistante, lancinante, ce sera la fibre C qui transmettra le message douloureux jusqu'au SNC. Au contraire, la fibre A-delta transmettra les messages nociceptifs lorsque la douleur est vive et aiguë.
Au niveau de la moelle épinière l'influx nerveux arrive jusqu'au neurone à sérotonine. Le message nerveux va provoquer la libération de la sérotonine située dans les vésicules synaptiques. Celle-ci va se fixer sur des récepteurs spécifiques situés sur la membrane des corps cellulaires des neurones à enképhalines. L'influx nerveux va être transmis le long de l'axone du neurone à enképhaline et permettre la libération, des enképhalines dans la fente synaptique. Ces dernières vont se fixer sur les récepteurs opioïdes (mu, delta ou kappa ) situés sur la membrane des neurones à substance P et bloquer sa libération. En conséquence, une plus faible quantité de substance P pourra se fixer sur les récepteurs spécifiques localisés sur la membrane des neurones médullaires. L'influx nerveux sera moins intense, d'où une sensation de douleur atténuée.
Etant donné que la morphine possède une structure analogue à celles des enképhalines, elle va se fixer sur les récepteurs opioïdes situés sur la membrane des neurones à substances P provoquant ainsi l'inhibition de la substance P. La morphine possède une action beaucoup plus puissante que celle des enképhalines. Le blocage de la substance P après la fixation de la morphine sur les récepteurs opioïdes (en particulier mu) sera donc plus important : la quantité de substance P libérée dans la fente synaptique sera donc très faible voir nulle. La quantité de ce neurotransmetteur se fixant sur les récepteurs du neurone médullaire sera donc très faible. Le nouvel influx nerveux sera très faible et la perception de la douleur par le sujet sera extrêmement faible ou nulle suivant la quantité de morphine dans l'organisme.
Le chemin de la drogue à l'échelle cellulaire
2) L'action de la morphine pour la sensation d'euphorie
Comme beaucoup de drogues, la morphine provoque une sensation de plaisir au niveau du système de récompense du cerveau.
Lorsque le sujet ressent du plaisir, c'est qu'il y a la libération de dopamine . Plus la quantité de dopamine libérée est importante, plus le sujet percevra une sensation de plaisir. Afin que la dopamine ne se libère pas de façon anarchique, le neurotransmetteur GABA se fixe sur des récepteurs spécifiques situés sur la membrane des neurones à dopamine et inhibe leur libération. Sur les neurones à GABA se trouvent des récepteurs opioïdes (principalement mu). La fixation de la morphine sur ces récepteurs bloque la libération du neurotransmetteur GABA. En conséquence, la libération de dopamine ne sera plus contrôlée ce qui provoquera une libération intense de dopamine conduisant à une sensation de plaisir, effet recherché par les toxicomanes.
L'action de la morphine dans la sensation de plaisir au niveau cellulaire
III/ Les effets de la morphine
Il a été vu précédemment que la liaison de la morphine avec les récepteurs provoque une sensation d'euphorie ainsi qu'un effet analgésique. Cependant, la morphine possède des effets secondaires plus ou moins graves.
A. L'effet analgésique
En bloquant la libération de la substance P, la morphine intervient dans le contrôle de la douleur dont elle diminue la sensation. Ainsi, la morphine est le médicament le plus efficace contre les douleurs fortes ou cancéreuses. Sur l'échelle de l'OMS, c'est un médicament du palier III. L'analgésie est le principal effet de la morphine qui calme la plupart des syndromes douloureux.
1) Par l'augmentation du seuil de perception de la douleur
La sensibilité aux stimuli nociceptifs, qu'ils soient, chimiques ou mécaniques est diminuée. Il faudra donc que le stimulus nociceptif soit élevé pour que l'intensité de la stimulation dépasse le seuil de potentiel, provoquant ainsi la formation de potentiels d'action, qui codent le message nociceptif.
2) La modification de la perception douloureuse
Pour certains patients, la douleur est toujours présente mais la morphine entraîne un certain détachement vis à vis d'elle. La morphine diminue les réactions face à la douleur : les cris, les gémissements, l'anxiété et l'appréhension...
3) Durée de l'analgésie
L'effet analgésique disparaît à mesure que la substance est éliminée par l'organisme. Cependant, suivant la voie d'administration, la durée des effets peut varier. Par voie intraveineuse, les effets durent 4 à 5 heures et l'efficacité est maximale 20 minutes après l'injection.
Par voie orale, la durée de l'analgésie est plus faible : pour une efficacité identique à celle des autres types d'administration , il faut recourir à des doses plus élevée.
L'efficacité maximale peut varier suivant les modes d'injection : par exemple, par voie intramusculaire, l'efficacité maximale est atteinte entre 30 et 60 minutes après l'injection alors qu'il faut attendre entre 45 et 90 minutes après l'injection sous cutanée.
B. Effets sur l'appareil digestif
Les principaux effets sont les nausées, les vomissements, la constipation et l'effet antidiarrthéique.
C. Effets sur l'appareil urinaire
-Dysurie : Difficulté d'uriner
-Rétention urinaire : peut se manifester sous forme aiguë : impossibilité brutale et totale d'uriner ou sous forme chronique : impossibilité de vidanger complètement la vessie
-Oligurie : Diminution de la quantité d'urine émise pendant un laps de temps donné.
D. Effets respiratoires
1) Dépression respiratoire
Elle est à l'origine du décès des usagers de morphine en cas d'overdose. Même à faible dose, la morphine diminue le rythme et l'amplitude respiratoire. Cette dépression s'établit parallèlement à celui de l'analgésie. Elle s'explique par une diminution de la sensibilité des centres respiratoires au CO2. L'abaissement de la concentration d'oxygène qui devient le principal stimulant et, l'oxygénothérapie peut favoriser l'apparition d'apnée.
2) Antitussif
Le réflexe de la toux est également inhibé au niveau du " centre de la toux " de la moelle épinière.
E. Effets cardiovasculaires
Ils peuvent s'exprimer différemment suivant les personnes, leur âge … :
- Hypotension ou hyper tension artérielle : la tension artérielle est en dessous ou au-dessus de la normale.
- Hypotension orthostatique : baisse de la tension artérielle survenant lors du passage de la position allongée à la position debout. Elle se traduit par des étourdissements avec risque de chute.
-Collapsus cardiovasculaire : baisse importante de la pression des artères qui devient insuffisante.
- Bradycardie : rythme cardiaque lent.
F. Effets oculaires
La morphine provoque un myosis( rétrécissement de la rétine) qui persiste à l'obscurité. Lors d'intoxication à la morphine, les pupilles sont punctiformes. Le myosis est la conséquence de la stimulation des récepteurs kappa.
Les troubles oculaires peuvent aussi se manifester par :
- une hypotonie oculaire : diminution de la tonicité de l'œil.
- une diplopie : les objets sont vus en double.
- une hyposécrétion lacrymale : les yeux ne sécrètent plus de larmes.
G. Effets comportementaux
Chez un sujet souffrant, l'administration de morphine entraîne une somnolence, l'euphorie, une impression de bien-être ainsi qu'une indifférence aux ennuis, aux sensations désagréables(comme l'anxiété, la fatigue…)
Chez un sujet en bonne santé, la morphine entraîne des effets désagréables : dysphorie (humeur instable), anxiété…
Les sujets peuvent également être atteints de :
- crises convulsives : série de contractions involontaires des muscles. La respiration est difficile.
- confusion mentale :le patient est désorienté dans l'espace, le temps, dans son discours.
- hallucination : perception fausse par l'un des cinq sens.
H. Effets hormonaux
La morphine possède différents effets hormonaux. On peut citer :
- l'hypogonadisme : insuffisance de sécrétions des glandes sexuelles.
- la diminution du taux d'hormones hypophysaires : Elles contrôlent la croissance du squelette, régule le fonctionnement de la thyroïde et influe sur l'action des gonades et des glandes surrénales( elles interviennent dans la régulation de l'élimination urinaire).
- l'augmentation du taux de prolactine : la prolactine est une hormone stimulant la production de lait par les glandes mammaires.
I. Effets sur l'épiderme
Ce sont principalement des éruptions cutanées :
- la prurit : vive démangeaison.
- les bouffées vasomotrices : accès de rougeur au visage.
- l'urticaire : éruption cutanée ressemblant à des piqûres d'ortie.
- la dermatite de contact : inflammation localisée de la peau.
J. Les effets divers
- l'hypersudation : transpiration excessive. Elle peut concerner n'importe quelle partie du corps mais en particulier les mains, les plantes des pieds et les aisselles.
- l'augmentation du taux de glucose dans le sang. Le sujet peut se trouver en hyperglycémie, perdre connaissance et se trouver dans le coma si le taux n'est pas rapidement régulé.
- la dépression du système immunitaire :diminution de l'activité des lymphocytes.
- l'hypothermie : température du corps inférieur à la normale.
K. La tolérance
La tolérance à la morphine se traduit par une diminution de ses effets lors des administrations répétées. Pour que le sujet ressente les mêmes effets, les doses doivent être augmenter.
Cette tolérance s'observe également pour les effets indésirables (vomissements, nausée, somnolence, dépression respiratoire) qui diminuent.
Les neurones post-synaptiques, par suite de la présence de très nombreux récepteurs opioïdes répondent à des doses de plus en plus faibles de substance P. Pour obtenir les sensations recherchées et éviter les symptômes de privation, le sujet doit réduire l'information transmise par la substance P, donc consommer des doses de morphine de plus en plus élevées, seul moyen pour freiner la sécrétion de la substance P.
L. La dépendance
1) La dépendance physique
C'est le besoin impératif de consommer de la morphine, sans quoi, il survient un malaise physique important : soif, agitation, tachycardie (accélération du rythme cardiaque au-delà de 90 à 100 battements par minute), diarrhée, insomnie, sueurs… la dépendance ne se ressent qu'au moment de l'arrêt de prise de la morphine. Ces symptômes apparaissent entre 8 et 12 heures après l'arrêt.
2) La dépendance psychique
C'est le nécessité impérieuse d'absorber de la morphine pour en obtenir les effets psychiques (euphorie, hallucination…). Elle entraîne une sensation de malaise, d'angoisse, allant parfois jusqu'à la dépression.
3) La mise en place de la dépendance
La morphine a une action durable sur l'organisme car elle ne contient pas d'enzyme pour la dégrader. Son usage répété provoque des modifications de la membrane des cellules. La morphine, en bloquant la sécrétion de substance P entraîne une augmentation du nombre de récepteurs post-synaptiques à la substance P. Par ailleurs suite à l'augmentation de morphine, le nombre de récepteurs opioïdes baissent alors qu'ils doivent normalement recevoir des enképhalines. Comme les enképhalines sont devenues inutiles, leur sécrétion baisse.
Lorsque le sujet est en manque, il s'ensuit des douleurs intenses provoquées par l'augmentation des récepteurs à la substance P et la baisse de sécrétion des enképhalines qui calment normalement la douleur.
IV/ Conclusion
La morphine est un alcaloïde dérivé de l'opium dont la prise provoque des effets analgésiques ainsi qu'une sensation d'euphorie. Cette substance possède quatre lieux d'actions principaux : l'action spinale, supra spinale, périphérique et cérébrale. Le mode d'action commun à tous ces sites est que la morphine se fixe sur des récepteurs opioïdes, réservés normalement pour les enképhalines, libérant ainsi la substance P ,dans le contrôle de la douleur, et inhibant la libération de GABA, pour la sensation de plaisir. Même si la morphine peut diminuer la sensation de douleur, elle possède aussi de très nombreux effets secondaires : sur l'appareil digestif, respiratoire, cardiovasculaire, sur le comportement, les hormones, l'épiderme… Comme les autres drogues, la morphine conduit à la tolérance ainsi qu'à une dépendance physique et psychique.
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